La terapia genica contro l’ADA-SCID, la malattia dei “Bambini Bolla”.

By 17 April 2018Blog

La terapia genica è destinata a diventare la scienza medica del futuro: rappresenta l’unico potenziale trattamento risolutivo di gravi malattie genetiche che, in caso contrario, non potrebbero essere curate. La ricerca sulla terapia genica ha raggiunto negli ultimi anni traguardi importanti.
Nel 2016, GSK, Fondazione Telethon e IRCCS Ospedale San Raffaele hanno ottenuto l’approvazione a rendere disponibile a tutti i pazienti una terapia genica salvavita: lo Strimvelis.(1)
Si tratta di un farmaco a base di cellule staminali ematopoietiche ex vivo (in coltura) per il trattamento di una grave forma di immunodeficienza combinata grave (SCID) da deficit di adenosin deaminasi (ADA), un enzima essenziale per la maturazione e il funzionamento delle cellule del sistema immunitario.

LA MALATTIA DEI “BAMBINI BOLLA”. L’ADA-SCID è una malattia genetica molto rara a base ereditaria, inclusa nel vasto gruppo di più di 350 patologie appartenenti alle sindromi da immunodeficienza primaria.
E’ causata da una mutazione nel gene ADA, che serve per la sintesi dell’adenosin deaminasi. Rappresenta il 10-15% di tutte le SCIDs. Solo in Europa si stima che l’ADA-SCID colpisca 15 bambini ogni anno.
L’ADA-SCID, come tutt
e le immunodeficienze primarie, compromette il funzionamento e lo sviluppo del sistema immunitario, che ha il compito di proteggere l’individuo dalle infezioni.
A causa di questa malattia, le cellule deputate alla difesa dell’organismo, come i linfociti T, B e le cellule NK (Natural Killer), non riescono a svilupparsi adeguatamente e a differenziare. Ciò mette i pazienti a rischio di sviluppare infezioni ricorrenti, gravi e difficili da debellare.
L’ADA-SCID è una malattia letale, che senza un trattamento adeguato causa la morte dei pazienti entro il primo anno di vita.
Tra le SCID, è una delle più difficili da trattare, perché i bambini colpiti non solo presentano anomalie nel sistema immunitario, ma anche nello sviluppo scheletrico, nella crescita e nello sviluppo cognitivo, derivate dalla carenza dell’enzima adenosin deaminasi.
Il mondo ha imparato a conoscere i bambini affetti da ADA-SCID come i “bambini bolla” a causa della speciale protezione in plastica a forma di bolla, sotto la quale erano costretti a vivere, poiché solo in un ambiente asettico si poteva evitare il pericolo di contrarre un’infezione – anche la più banale – che avrebbe messo a rischio la loro vita.

TERAPIE TRADIZIONALI. Prima dello Strimvelis, per i pazienti c’erano solo due tipi di cure disponibili: il trapianto di midollo osseo da donatore compatibile secondo il sistema HLA (human leukocyte antigen) e, in alternativa, la terapia enzimatica sostitutiva.
Entrambi presentavano però diversi limiti. Il trapianto di midollo osseo poneva in essere la difficoltà di trovare un donatore compatibile. Inoltre, c’era il rischio che si verificasse il fenomeno del graft-versus-host, causato dall’incompatibilità immunologica tra donatore e trapiantato, comune effetto collaterale del trapianto di midollo osseo. Nel graft-versus-host, le cellule del paziente attaccano e distruggono quelle del midollo osseo perché le considerano “estranee”.
La terapia enzimatica sostitutiva, in alternativa, veniva applicata in tutti quei casi in cui era impossibile trovare un donatore di midollo compatibile con il paziente. Usata ancora oggi, si basa su iniezioni intramuscolari di adenosin deaminasi bovina, da somministrare ogni settimana, ma la sua efficacia a lungo termine tende a diminuire nel tempo.
Nel tentativo di aggirare tutti i problemi delle terapie tradizionali, la ricerca si è concentrata sullo sviluppo di una terapia genica che permettesse di ingegnerizzare geneticamente le cellule del paziente stesso.

LA VIA DELLA TERAPIA GENICA. L’approvazione dello Strimvelis per l’ADA-SCID arriva a più di 20 anni dal primo tentativo di terapia genica sugli umani.
I primi studi prevedevano l’uso di due vettori retrovirali per trasferire il gene ADA nelle cellule del midollo osseo e nei linfociti periferici (2)(3). Tuttavia, alla fine del trattamento, i pazienti sottoposti a sperimentazione non riuscivano a produrre l’enzima adenosin deaminasi in modo sufficiente e continuavano quindi ad affidarsi prevalentemente alla terapia enzimatica sostitutiva.
Una svolta si è avuta grazie a due studi pilota, condotti all’Hadassah Hospital di Gerusalemme e all’Istituto Telethon San Raffaele per la Terapia Genica (SR-TIGET), che prevedevano di migliorare il protocollo di trasferimento genico in cellule staminali ematopoietiche prendendole dal midollo osseo del paziente stesso.
I due pazienti inclusi in questo studio, rispettivamente di 7 mesi e due anni e mezzo di età, erano sottoposti a chemioterapia non-ablativa – cioè che non distrugge completamente le cellule del midollo osseo – non potevano ricevere trapianto e, soprattutto, non erano trattati con terapia enzimatica sostitutiva. Questo dettaglio era particolarmente importante, perché consentiva di valutare gli effetti della terapia genica senza l’interferenza di altri trattamenti.
Si è così osservato che le staminali ematopoietiche autologhe (auto-trapiantate) e geneticamente corrette tramite vettore retrovirale contenente il gene ADA, producevano l’enzima mancante in modo efficiente e mantenevano intatta la loro capacità di proliferare e differenziare in multiple linee cellulari.
Dopo l’infusione di staminali, la conta linfocitaria risultava notevolmente incrementata e vi era un generale miglioramento delle funzioni immunitarie.
Inoltre, i livelli di metaboliti tossici risultavano molto diminuiti. Dopo il trattamento, i due piccoli pazienti presentavano uno sviluppo normale ed erano in salute (4).
I risultati di questi studi iniziali sono stati successivamente confermati ed estesi in uno studio cardine di fase I e II, esteso ad altri 12 pazienti, all’SR-TIGET (5), che ha sancito definitivamente la sicurezza e l’efficacia della terapia genica.
Da questo momento in poi, i trial clinici condotti a Milano presso l’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica (SR-TIGET) hanno portato allo sviluppo dello Strimvelis e alla sua approvazione sul mercato nel 2016.
Ai ricercatori dell’SR-TIGET era necessaria la collaborazione dell’industria farmaceutica per trasformare i risultati della ricerca in terapie vere e proprie, quindi nel 2004 nacque la partnership Telethon-GSK.
Nel 2010, questa partnership si è trasformata in un’alleanza strategica tra Fondazione Telethon, Ospedale San Raffaele e GSK per la ricerca su 7 malattie genetiche rare, iniziata proprio con l’ADA-SCID.

Esempio di trasferimento genico in un vettore retrovirale e successiva crescita in coltura (ex vivo) delle cellule da reimpiantare nel paziente.

TERAPIA PERSONALIZZATA. Strimvelis è la prima terapia genica per i bambini affetti da ADA-SCID a ricevere l’approvazione regolatoria nel mondo. (1)
La terapia è personalizzata: le cellule vengono prelevate dal midollo osseo del paziente stesso e viene utilizzato un vettore per inserire una copia funzionante del gene ADA nel nucleo delle cellule stesse. Questo processo è chiamato trasduzione.
Le cellule con il gene corretto vengono poi infuse nuovamente nel paziente per endovena, dopo di ché alcune di esse migrano nuovamente verso il midollo osseo.
Il vantaggio principale è che, visto che il trapianto è autologo, non c’è bisogno di un donatore compatibile e non si corre il rischio di reazioni avverse alle cellule trapiantate.
Un altro vantaggio è che il trattamento necessita di una sola iniezione, eliminando la scomodità di ricorrere a iniezioni settimanali per tutta la vita, come invece succede se si ricorre a terapia enzimatica sostitutiva.
I dati, utilizzati per ottenere l’autorizzazione alla commercializzazione, rilevano un tasso di sopravvivenza del 100% dopo tre anni dal trattamento con Strimvelis, osservato in tutti i 12 pazienti dello studio.
Nel 92% dei casi, non sono stati necessari trattamenti di supporto. Tutti i 18 bambini trattati con Strimvelis, sottoposti a trattamento con chemioterapia a bassi dosaggi, oggi sono vivi con un follow-up medio di circa 7 anni, hanno avuto la totale ripresa del sistema immunitario ed il tasso di infezioni gravi risulta estremamente diminuito. I risultati completi dell’analisi sono stati pubblicati anche sulla rivista scientifica “Blood”.
La terapia si è dimostrata sicura ed è importante sottolineare che non sono stati rilevati eventi di tipo leucemico, a differenza di quanto accaduto in Francia nel 2003. Due pazienti sottoposti ad un trial clinico per terapia genica contro L’X-SCID, infatti, svilupparono la leucemia.
In Italia, a seguito di approvazione da parte dell’AIFA, i bambini affetti da ADA-SCID possono usufruire dello Strimvelis all’ospedale San Raffaele di Milano.

UN PASSO VERSO IL FUTURO. L’approvazione è il risultato di molti anni di lavoro e di sforzi congiunti di stakeholder differenti: centri di ricerca, ospedali ed industria farmaceutica. Questi progressi spianano la strada a nuovi obiettivi, quali ad esempio lo sviluppo di un’altra generazione di vettori per il trasferimento genico più efficienti e sicuri, come i vettori lentivirali.
Grazie alla terapia genica, i bambini colpiti da questa grave immunodeficienza, prima costretti a vivere in una grande “bolla” di plastica, isolati dal mondo, oggi possono crescere, andare a scuola e giocare senza paura di incappare in un’infezione letale.
L’ADA-SCID, prima incurabile, oggi può essere considerata una malattia sconfitta. Strimvelis ha anche vinto il Premio Galeno nel 2017 per il “miglior farmaco orfano”.
Sono state già richieste autorizzazioni all’immissione sul mercato in Europa per nuove terapie geniche nel trattamento di molte altre malattie genetiche rare e si prevede che queste richieste aumenteranno nei prossimi 2-3 anni. Una volta approvate, la nuova sfida sarà rendere queste terapie accessibili a tutti i pazienti del mondo.

Tappe dello sviluppo clinico della terapia genica per l’ADA-SCID.

Sources:
(1) Gene therapy for ADA‐SCID, the first marketing approval of an ex vivo gene therapy in Europe: paving the road for the next generation of advanced therapy medicinal products.
(2) T lymphocyte-directed gene therapy for ADA- SCID: initial trial results after 4 years.
(3) Gene therapy in peripheral blood lymphocytes and bone marrow for ADA- immunodeficient patients.
(4) Correction of ADA‐SCID by stem cell gene therapy combined with nonmyeloablative conditioning.
(5) Gene therapy for immunodeficiency due to adenosine deaminase deficiency.

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